Adult hippocampal neurogenesis and its impairment in Alzheimer’s disease, 신경발생 및 알츠하이머병의 손상

설명

성인 신경 발생은 성인 뇌의 새로운 뉴런이 생성되는 것을 말함. 성인해마 신경 발생(AHN)은 포유류에서 일생동안 지속된다(adult neurogenesis는 hippocampus와 lateral ventricles에서 일어나는데 구체적으로 해마의 subgranular zon(SGZ)과 lateral ventricle의 subventricular zone(SVZ)에서 일어나게 된다). SGZ의 신생세퍼는 dentate gyrus(DG)에서 해마 과립세포를 생성한다. 이러한 신생뉴런은 학습과 기억에 관한 역할에 관한 기능을 한다. 신경 퇴행성 및 신경 정신 질환에서 해마(hippocampus) 신경 생성이 손상이 된다. 그중에 알츠하이머병(AD)이 가장 흔한 치매 형태 중 하나이다. AD 환자 중에 흔한 증상인 인지 기능 장애는 해마의 퇴행으로 인한 점진적인 기억력 감퇴가 원인이다.

출처 : https://www.researchgate.net/figure/Schematic-representations-of-the-adult-V-SVZ-and-SGZ-neurogenic-compartmentsA-and-C_fig1_247773480

뇌의 단면에서 hippocampus의 SGZ와 SVZ의 위치를 보여주는 사진이다. 아래 사진은 성체 설치류 뇌의 AHN 모식도이다.설치류 뇌의 아과립 영역에 있는 AHN의 모식도 임. 가장 왼쪽이 방사형 신경교세포이고, 그다음이 중간 전구 세포, 마지막으로 미성숙 및 성숙 뉴런이 그 뒤를 잇는다.

출처 : Thomas A. Kim, Michelle D. Syty, Kaitlyn Wu, Shaoyu Ge. Adult hippocampal neurogenesis and its impairment in Alzheimer’s disease.  Zoological Research , 2022, 43(3): 481-496.  doi: 10.24272/j.issn.2095-8137.2021.479

 

신경발생의 기능

Hippocampus(해마)는 기억과 학습에 중요한 역할을 한다. 해마의 구조에서 등쪽 영역(dorsal region)은 인지 및 기억에 연관되어 있고 ventral region은 기분과 스트레스 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 그림에서도 봤듯이 DG의 SGZ는 성체 신경 발생에 관여하며, AHN과 해마 기능 사이의 관계를 이해하는 것이 중요해졌다. 해마는 Tri-synaptic circuit의 특징으로 잘 알려져 있다. 이 회로는 내측 피질(entorhinal cortec, EC)의 피라미드형 세포가 DG의 상아교세포(DGC)에 연결되는 구조로 이루어져 있으며, 신호는 해마 피질(CA) 3에 이어 CA1 피라미드 뉴런으로 전달된 후 다시 EC로 전달되게 된다. 아래 그림은 해마 영역에서의 CA1, CA2, CA3, 그리고 DG의 영역을 나타낸 그림이다. AHN은 이러한 회로에 통합될 수 있는 성인 태생 과립 세포를 제공하게 된다.

출처: Lisachev et al. S100B Protein in the Nervous System and Cardiovascular Apparatus in Normal and Pathological Conditions.   https://doi.org/10.1155/2010/720958

 AHN은 인지적 유연성, 정서적 기억, 공간 탐색 및 학습 및 기억에 관여한다. 또한 스트레스로 인한 불안에 대한 회복력에도 연관이 있다는 것으로 보고되었다. 최근에는 사회적 인식 기억과 스트레스로 인한 사회적 회피또한 관련이 나타났다. AHN 수치가 낮은 쥐는 이전에 만났던 쥐를 기억하는데 문제가 있는 것으로 나타났다. 신경세포의 수가 많을수록 인지 장애가 적다. AHN의 감소는 알츠하이머병(alzheimer's deiseas, AD) 및 주요 우울 장애(major depressive disorder, MDD)의 위험증가와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 이러한 이유로 AHN은 MDD 환자의 AD의 위험 증가에 대한 잠재적 매개체가 된다고 한다. 

알츠하이머병의 신경 발생(neurogenesis)

AD의 일반적인 지표는 신경섬유 엉킴( neurofibrillary tangles, NFTs), 아밀로이드 플라크, 시냅스 손실이다. 특히 해마와 대뇌 피질에 플라크가 존재하는 것이 AD의 주요 발병 요인이다. 그래서 AD의 확실한 진단은 사후 뇌 조직에서 NFTs와 아밀로이드 플라크를 검사애햐만 할 수 있다고 한다. AD의 발병 기전으로 두 가지 주요 가설은 cholinergic (신경말단에서 마세틸콜린을 방출하는 신경섬유) 과 amyloid(당단백질의 하나) 가설이다. cholinergic가설은 뇌의 물질 중 아세틸콜린(ACh)이 인지 기능에 큰 역할을 한다는 것에 비롯되었다. AD환자에서 콜린성 뉴런이 퇴화되고,  β-아밀로이드가 콜린 흡수와 ACh 방출을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 아밀로이드 가설은 fibrillar amyloid β (Aβ) peptides (Aβ40  and  Aβ42)가 뇌 죄직에 침착과 축적이 되는 것을 관찰 것에서 비롯되었다. 이러한 펩타이드는 신경 독성을 일으키고 결국 신경세포 사멸과 신경퇴화를 초래한다. 또한, Aβ 형성 및 축적과 관련된 APP, PSEN1, PSEN2를 포함한 여러 유전자가 초기 발병 알츠하이머에서 변이 되는 것으로 확인된다. 하지만 이 표적으로 하는 약물들의 실패함에 따라 다른 가설들도 제기되고 있다. 혈관가설은 뇌 혈류 감소와 대뇌 저 관류가 AD의 발병 경로에 영향을 미치는 것으로 보고 이러한 요인을 가진 환자는 향후 AD에 걸릴 위험이 더 높다고 추측된다. 또 다른 가설로는 신경염증과 미세아교세포이다. 반응성미세아교세포는 AD환자에게서 아밀로이드 플라크를 둘러싸고 있는 것으로 확인되었고, 신경염증을 유발하는 전 염증성 사이토카인을 생성할 수 있다. 마지막으로 다른 가설로는 미토콘드리아와 endoplasmic reticulum(ER)이 상호작용 한다는 가설이다. AD환자에서 미토콘드리아 관련 소포체 막이 상향 조절된 것으로 밝혀져있다. 

약물치료

현재 AD에 관한 약물치료는 환자의 증상을 치료하는 데 중점을 두고 있다. (Donepezil, Galantamine, and Rivastigmine)

1. 도네페질 : 인지 기능 및 행동 기능을 치료하며 경증 ~ 중등도의 AD에 사용
2. 갈란타민 : 인지 기능에 이점이 있고, 경증 ~ 중등도의 치매에 사용
3. 리바스티그민 : 경증 ~ 중등도 치매 환자에게 효과를 보이며, 다른 콜린에스테라에제 억제제와 마찬가지로 주요 표적은 인지기능.

아세틸콜린은 기억과 사고에 중요한 역할을 하는 화학 물질이다. 하지만, AD 환자들은 질병이 진행 됨에 따라 아세틸콜린을 덜 생성하게 하여 결국 약물의 효과가 떨어지게 된다.

   4. Memantine : 중등도에서 중증의 AD에서 사용되어지는  N-methyl-Das aspartate  receptor  (NMDAR) 조절제/길항제이다. NMDAR을 과도하게 자극하면 비정상적인 칼슘 수치와 글루타메이트 과잉 생산이 발생하게 되어 인지 기능이 저하되고 학습, 기억력 결손이 발생된다. 메만틴은 NMDAR의 채널을 차단하여 AD에서 발생하는 과자극을 방지한다. 

   5. Aducanumad & Gantenerumab은 질병 조절 치료이다. 아두카누맙은 최근에 FDA승인을 받은 치료제로, Aβ clusters를 선택해 β-amyloid 를 제거하는 human IgG1 anti-Aβ monoclonal antibody이다. 간테네루맙은 응집된 Aβ에 결합한다. 이 약물은 아직 임상 3차 시험 중에 있다.

   6. ALZ-801은 최근에 임상 3상 시험을 시작했다. Aβ42 oligomers의 형성을 막는 선택적 항 올리고 머 제제이다. 그러나 이 약물은 tramiprosate의 최적화된 전구 약물로 임상적 효능이 고위험 APOE4 보균자에게만 제한적으로 나타난다. 그럼에도 불구하고 일부 AD 증상을 완화는 데 유망하다.

추가 메모

marker로 사용되는 것 중에 Ki67은 세포의 증식을 사용하고, DCX는 SGZ의 3형 IPC와 미성숙 뉴런에 라벨을 붙이는 마커이다. BrdU는 주사 시점과 동물 희생 시점을 기준으로 증식 또는 생존을 측정한다. Young mice (2~4 month old), Adult mice ( 5~6 month old), Aged mice (10+month old) 라 한다.

출처 : Thomas A. Kim, Michelle D. Syty, Kaitlyn Wu, Shaoyu Ge. Adult hippocampal neurogenesis and its impairment in Alzheimer’s disease. Zoological Research, 2022, 43(3): 481-496. doi: 10.24272/j.issn.2095-8137.2021.479